深度了解当红国产新冠小分子药

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中国药监局最新批准的两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者，分别为旺实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片、先声药业的先诺特韦片/利托那韦片组合包装。| 视觉中国



面对目前国内新冠疫情二次感染高峰，高危人群和普通人群感染后，依然有发展成重症的风险，虽然概率不同。如何选择市面上的两款国产口服小分子新冠治疗药VV116和先诺特韦？首先要明确这两款都是新冠治疗药而非预防用药，都能对病毒生长起到一定抑制作用，老年人和有基础病的高危人群应首先考虑服用。相当多人无法准确区分用于新冠症状缓解（比如布洛芬）、新冠预防（疫苗），新冠治疗等各种药物（比如Paxlovid）的区别。这两款药的共同点是：他们针对的靶点都是被验证过的——VV116针对新冠病毒RNA复制酶RdRp，先欣诺针对3CL，可以有效抑制病毒的自我复制。这两个药从分子上也和已经证实有效的瑞德西韦（RdRp）、Paxlovid（3CL）类似。先诺特韦片/利托那韦片组合先来看看这种药的原理。先诺特韦片是一种 3CL 蛋白酶抑制剂。新冠病毒在复制过程中，RNA 先会编码出 2 个大的多聚前体蛋白和 4 个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。在水解过程中，3CL 蛋白酶起到关键作用。2020 年 4 月，我国学者在《自然》杂志(Nature)发表论文，公布了新冠病毒 3CL 蛋白酶的结构，并初步证明通过药物抑制 3CL 蛋白酶可有效阻断新冠病毒复制。再来看看有效性。药物有效性的最重要证据，是大数量样本群的临床测试，而且需要在权威学术媒体上发表关于测试结果的论文，公开测试的详细细节，以获得监管方和业界的认同。2022 年 8 月，在 Omicron 流行的背景下，先诺特韦/利托那韦开启 II/III 期临床研究（NCT05506176）。不过，在这项研究中，主要终点被设计为：评估先诺特韦对新冠病毒感染常见的 11 种症状的缓解效果。而比较国际同类药物实验，常被其他新冠感染治疗药物重点关注的几项临床试验指标，如康复时间、转重症比例等，则被划分为研究的次要终点。据先声药业官网消息，先诺特韦/利托那韦开启 II/III 期临床研究已于 2022 年 12 月 16 日完成全部 1208 例患者入组。相较安慰剂，先诺特韦/利托那韦显著缩短 11 种目标症状。首次达到持续恢复时间约 1.5 天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约 2.4 天；同时，病毒载量呈现快速、大幅的下降。用药后第 5 天，病毒载量对比安慰剂最大下降超 96%；此外，核酸转阴时间较安慰剂组缩短约 2.2 天。于是先声药业官网披露：“研究结果表明，先诺特韦/利托那韦对中国轻至中度新冠病毒感染成年患者安全有效，有显著的临床疗效。”



先诺特韦开启 II/III 期临床研究的注册信息，该网站是全球最大临床实验注册库和资料库 | ClinicalTrials.gov

先声药业尚未在任何学术期刊和会议发布相关论文。但按照国际惯例，无论发布论文，还是完成一定数据量的临床测试，都不是药物上市的必须条件。先声药业表示，详细数据未来预计在学术期刊或会议上予以公布。关于本项注册临床研究有效性、安全性的详细数据将在产品批准上市后公布或公开发表。
VV116：对标P药再来看上海旺实生物（君实生物控股子公司）的 VV116（氢溴酸氘瑞米德韦片）,这是第一款获批的国产新冠小分子药。它的原理是进入人体后被代谢后，进一步在细胞内形成核苷三磷酸活性形式，抑制新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而发挥抗病毒作用。2021 年，VV116 在乌兹别克斯坦完成了一项在中、重度新型冠状病毒肺炎受试者中进行的随机、开放、对照 II 期临床试验。研究结果显示，与对照组相比，VV116 组可以更好地改善患者的临床症状，缩短新冠病毒核酸转阴时间，并显著降低进展为危重型及死亡的风险。
基于该试验的积极结果，VV116 已在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度新冠患者的治疗，VV116 成了国内首个在海外批准上市的新冠口服药。该药曾发布多篇论文。2022 年 5 月 18 日，Emerging Microbes & Infections 杂志发表了一篇 VV116 针对奥密克戎变异株感染者的首个临床试验结果。研究数据显示，在首次核酸检测阳性 5 日内使用 VV116 的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为 8.56 天，小于对照组的 11.13 天。2022 年 12 月 29 日，《新英格兰医学杂志》(NEJM) 在线发表 VV116 的最新临床 III 期研究。研究结果表明，VV116 在持续临床恢复时间方面不劣于大名鼎鼎的 Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦），且出现的不良反应更少。


VV116治疗新冠肺炎比较论文 | The New England Journal of Medicine



2023年2月，VV116的最新III期试验结果再次公布于《新英格兰医学杂志》，试验再次证明了——VV116对于新冠感染后的症状缓解具有效果。新冠不是流感


目前市面上口服药物主要有四种，分别是奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、先诺特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊和阿兹夫定片，这四种药物的特点如上 | 微信公众号@联勤集结号



虽然两个药物都有了一定临床研究成果，但国家药监局仍然要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。对于全世界的新冠药物来说，持续不断地搜集临床数据，在更多样本数量下进行有效性验证是一个暂时不会停止的过程。国产新冠小分子药已经在很多场景开始替代国际同类药物，但需要不断累积足够的数据量以搜集有效性信息。几次试验的证据与专家发言是远远不够的。最后，5月1日《自然》(Nature)新闻评论刊文称：新冠疫情未来可能是多个小峰，而不是类似流感，随季节而爆发。
流感的季节性是指每年秋冬季，随着人们在室内聚集的情况增加，流感病毒会获得更适宜传播的机会，形成疫情。
但新冠疫情波动的主要动力是病毒株加速更替，使得一年能出现多次主流病毒株变动，引发多次波动。
半年不到出现疫情反复的不只是中国，美国、新加坡、欧洲过去一年半基本都能看到每隔4-5个月由新变异株引发的疫情波动。



《自然》杂志原文标题为《新冠肺炎的未来：小浪而非季节性巨浪》| nature

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撰文：Arvin编辑：框舅

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