为什么有些人不会得新冠?

如果人体与新冠病毒不断博弈，

在体内展开一次次“高地争夺战”，

两者会交替占据上风，

轮番出现在“第一层”或“第二层”；

注射疫苗、产生抗体，

以及各种外部防疫措施便在“第三层”；

而少数人类天生就具备“基因抗性”——

则在“第五层”。

具有基因抗性的人数虽然很少，

但他们足以笑傲新冠肆虐；

而如果这种“福祉”能在未来完全攻克，

那么全人类或许都能笑傲新冠，

甚至笑傲大部分病毒。

在这张彩色电子显微照片中，患者的细胞（绿色）被新冠病毒颗粒（紫色）严重感染。

供图：NIAID, NIH, SCIENCE SOURCE

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疫情期间，在希腊空姐Angeliki Kaoukaki身上发生了一件医学上十分反常的事情：

早在大流行初期，

她就一直与新冠阳性的机组人员共事，

却并未患病；

2021年7月，

其伴侣成为重症患者，

高烧和难忍的痛苦持续近10天，

两人在雅典的单间公寓一同被隔离两周，

但空姐Kaoukaki依然无任何症状；



2020年10月27日，从美国旧金山飞往新泽西纽瓦克的航班上，一名戴口罩的空乘人员分发正在分发茶点。统计发现，空乘人员比乘客更易感染新冠。

摄影：MICHAEL LOCCISANO, GETTY IMAGES

空姐Kaoukaki说：“每天，（医生）都会对我说，你可能感染了新冠，但一次又一次，我的检测结果都是阴性。”而在她的伴侣确诊23天后，检测结果竟然显示——她的血液里并没有抗体。



图为Y形抗体对感染新冠后做出免疫反应。抗体是一种特殊的Y形蛋白质，能像锁和钥匙一样与外来入侵者结合，成为免疫系统搜索和摧毁目标的“准星”。

插图：KTSDESIGN, SCIENCE SOURCE

再后来，Kaoukaki和伴侣都接种了疫苗，但今年年初时候，她的伴侣再次感染新冠——奥密克戎变种。这位伴侣真的很不幸，新冠重症痊愈后再次感染变异新冠——然而与之相对的，和伴侣一起被隔离数日的空姐Kaoukaki依然毫无症状，检测结果依然是阴性！



2022年4月18日，美国纽约市的一名医务工作者在布鲁克林进行新冠检测。在此前45天里，纽约市的感染人数有所上升。具有高度传染性的奥密克戎BA.2毒株的两个亚变体在推波助澜。

摄影：SPENCER PLATT, GETTY IMAGES



彩色透射电子显微镜照片显示，新冠病毒具有明显的的刺突蛋白，刺突蛋白突变会导致新的病毒变异。

供图：NIAD

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更有甚者，26岁来自英国伦敦的Faith Paine，参与了一项在“正常人”看来完全“作死”的试验——

她自愿和另外35名英国居民一起参加一项实验，研究人员竟将新冠病毒直接滴入她鼻子！目的就是为了让她生病。此后，她在单人病房待了17天，不能锻炼，无法与不穿防护服的人会面；每天的饮食既营养又难吃；晚上11点半必须睡觉、早晨6点半必须起床；但每天她都吃不好、睡不好，心情也不好，她坦言这段时间感觉自己整个人都很糟糕。



参与新冠实验的Faith Paine。

图源：usatoday.com

但结果是，她从未感染新冠，也从未排放出病毒（试验中的35人有半数也是如此），进行这项试验的英国病毒专家Andrew Catchpole博士尚未找到确切答案，称之为充满偶然性“巨大的未知因素”。



一名74岁女性新冠感染者的彩色X光胸片，一些患者战胜新冠肺炎后数月仍会出现心血管症状，即使他们的胸部扫描和其他检查显示已恢复正常。

摄影：P. MARAZZI/SCIENCE SOURCE

雅典科学院医学研究基金会的免疫学家Evangelos Andreakos，他是冠状病毒病人类基因计划（COVID Human Genetic Effort）国际联合会的成员，该组织一直在寻找特定的基因变异，从而解释为什么一些人从不感染新冠。



2021年7月，印度尼西亚雅加达北部的新冠受害者公墓鸟瞰图，该墓地于去年3月开放，最多容纳7200人，但已被快速填满。

摄影：MUHAMMAD FADLI, NATIONAL GEOGRAPHIC



2021年9月，超60万面白色小旗被插在华盛顿纪念碑周围的绿地上，它们是对美国每个死于新冠肺炎者的哀悼与象征。为了拍摄、制作这张“时间切片”合成图，摄影师花费了3天时间，耗时30个小时，在同一个位置拍摄数百张照片。

摄影：STEPHEN WILKES

免疫学家Andreakos和同事收到大量邮件，世界各地竟然至少有5000名志愿者与空姐Kaoukaki的经历相似。该团队采集符合研究标准的20%人的唾液样本，对基因的蛋白质编码区进行扫描——他们发现一些突变，而这种突变在新冠重症和普通病例患者的基因序列中是缺失的。这或许是一些人之所以能抵抗新冠的原因所在。

“我们预计这是一个罕见的族群，”Andreakos说：“但也有先例。”

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罕见的基因抗性先例



1996年，分子生物学家Stephen O'Brien和同事利用同种采集方法，对成百上千人的基因样本进行分析，发现了一个罕见的基因突变，居然可使人体不受艾滋病（人类免疫缺陷病毒）侵害。



在南非卢西基西基（Lusikisiki），一名医生在检查一名憔悴的艾滋病患者。

摄影：GIDEON MENDEL



图为艾滋病病毒正在感染T细胞，由于这种病毒能攻击人体免疫系统中最重要的CD4+T细胞，使人丧失一切免疫功能。

供图：NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH (NIH)

大部分人有一种蛋白质受体，主要存在于某些免疫细胞（即趋化因子受体5——CCR5）表面。这种受体会让艾滋病病毒与细胞结合，并进入细胞——简单来说，艾滋病病毒与受体里应外合才能完成对细胞的侵略——但O'Brien的团队则发现，一些人出现突变，产生了一种有缺陷的受体，“里应外合”无法满足，特定人群也就无法感染艾滋。



细胞膜中的CCR5受体（黄色）渲染模型

图源：Thomas Splettstoesser,www.scistyle.com

这种引起这种突变的基因名叫——德尔塔32，是少数人先天具有抵御艾滋病病毒的能力，它自双亲遗传而来。而要产生这种抗性，一个人需要两个德尔塔32突变的副本，从父母双方各获取一个；单个副本仍会让病毒感染细胞，但可减缓患者病程。

据悉，欧美人从双亲身上遗传这种德尔塔32突变基因的概率约为1/1000。该突变基因或许源于14世纪欧洲第一次大瘟疫时期得了黑死病又幸存下来的一部分人，并在此后的大瘟疫来袭时，继续保护这些人的后代。



1347-1351年，鼠疫杆菌引发的黑死病是人类历史上最具毁灭性的一次疫情爆发。这次疫情无情地抹掉了欧洲30-50%的人口。图为捷克人骨教堂，用14世纪鼠疫爆发3万名死者的头骨作为装饰。

摄影：CHARLIE HAMILTON JAMES

“艾滋病的德尔塔32突变是一个很好的例子，让人们相信基因很重要，且基因抗性是有可能实现的。”分子生物学家Stephen O'Brien如是说。

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再比如，全世界急性胃肠炎主要原因——诺如病毒，有些人身体中同样出现突变的基因抗性，完全阻止诺如病毒入侵消化道细胞——这就像病毒进入细胞需要一个“通道”，而基因抗性的存在则让“通道”根本不存在。



粪便中的诺如病毒颗粒

图源：Graham Beards,Wikipedia

虽然针对病毒感染的基因抗性较为罕见，但这一现象仍引起了人们兴趣：一些接触新冠的人也有类似的抗性突变。科学家猜测，如果有些人反复接触病毒，却仍未被感染，那么他们很有可能携带一种能够抵抗病毒的抗性突变。

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基因抗性能用来对付新冠吗？



一个很有希望的方向是编码人类ACE2受体的基因。新冠病毒必须与人体中的ACE2受体结合，才能进入并感染细胞；而改变受体及其表达的突变，可能会阻止病毒结合，从而防止感染。



ACE2蛋白（血管收缩素转化酶2）的结构渲染图，ACE2蛋白是新冠病毒侵入人体细胞的受体蛋白，它们与病毒结合后就相当为其敞开了细胞“大门”。

图源：Emw,Wikipedia

到目前为止，ACE2是我们最好的选择——洛克菲勒大学的遗传学家、冠状病毒病人类基因计划的成员Jean-Laurent Casanova表示。基因变异允许ACE2正常工作，但破坏了与病毒的相互作用，“这将是很好的候选基因，”他说。

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而除了ACE2受体外，有些人还可能拥有强大的免疫系统，能产生一种抗病毒蛋白，即I型干扰素，限制病毒在人体细胞中复制。它们是人体的第一道防线，甚至在抗体与病毒对抗之前就出现了。

另一种假设是，在之前遇到冠状病毒（就像导致普通感冒的那些病毒）时，人体形成了一种被称为“记忆T细胞”的免疫细胞，它们有助于防止某些患者被新冠病毒感染。



人体中形成的T淋巴细胞电子显微照片。某些杀伤性T细胞可告知受病毒感染的细胞进行自我破坏，以防止病毒传播。

供图：NATIONAL INSTITUTE OF ALLERGY AND INFECTIOUS DISEASES/NIH



电子显微照片中显示：从患者样本中分离出的细胞（绿色），在严重感染新冠病毒（黄色）后，正在进行自我毁灭或凋亡。

供图：NIAID

2020年，在疫苗推出前，一项研究发现，在接触病毒却没有患上新冠的医护人员体内，记忆T细胞更多。但记忆T细胞虽然可能为一些人很快清除病毒，但并不能保证这些人未来不会被感染。

洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova表示，他们的研究正在试图找到基因抗性的线索，也希望这些信息可用于开发新冠的治疗方法，就像用于治疗HIV感染的CCR5抑制剂。

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